來源：奇點糕 “兵馬未動，糧草先行”的格言，可以說是放之四海而皆準，做不好后勤保障，就別指望打勝仗，不然奇點糕就不會總提起腫瘤微環(huán)境里的“代謝戰(zhàn)爭”了。但對于抗癌主力T細胞來說，更準確地對應“糧草先行”四個字的環(huán)節(jié)，其實發(fā)生得還要更早一些：在感知到抗原信息開始激活時，T細胞就要上調自身的有氧糖酵解速率，做好迎戰(zhàn)癌細胞的準備[1]。 而今天，中國醫(yī)學科學院/北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)藥生物技術研究所（藥生所）李珂、王鳳團隊在《科學·轉化醫(yī)學》發(fā)表的最新研究成果，就揭示了CD8+T細胞激活和抗癌過程中，調控有氧糖酵解的關鍵因子——葡萄糖轉運蛋白10（GLUT10），但癌細胞也有反制手段，即在腫瘤微環(huán)境中積聚乳酸來結合并抑制GLUT10，這會使CD8+T細胞代謝不佳、狀態(tài)低下。 想要再反手制住癌細胞，單純補充葡萄糖都不夠，要做到“加糖減酸”才行。研究者們設計出的針對性抗癌策略，是用模擬肽（mimic peptide）PG10.3與乳酸競爭性結合GLUT10，從而幫GLUT10一把，使它能夠繼續(xù)為CD8+T細胞轉運葡萄糖，而模擬肽PG10.3與PD-1抑制劑或GLUT1抑制劑同時使用也有協(xié)同增效作用，可作為新的免疫治療聯(lián)合方案。 其實GLUT10之于CD8+T細胞，就像它的同門兄長GLUT1之于CD4+T細胞[3]一樣，它們都是在T細胞激活并分化為效應T細胞的階段發(fā)揮關鍵作用，也正是順著既往研究的線索，藥生所研究者們在接受免疫治療的黑色素瘤患者單細胞測序數(shù)據(jù)中，發(fā)現(xiàn)應答患者的CD8+T細胞會高表達糖酵解相關基因，并經小鼠實驗證實這發(fā)生在CD8+T細胞激活階段，而GLUT10就是唯一出現(xiàn)相應編碼基因（Glut10）mRNA顯著上調的葡萄糖轉運蛋白。 研究者們隨即建立了敲除Glut10（T細胞特異性敲除）的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)敲除Glut10并不影響T細胞在胸腺的正常發(fā)育和外周T細胞的存活，但CD8+T細胞的總數(shù)仍有所下降，Ki-67指數(shù)降低說明這是因為敲除Glut10降低了CD8+T細胞的增殖能力；與此類似，CD8+T細胞的顆粒酶B（GZMB）表達也明顯減少，使它們失去了有效殺傷癌細胞的能力，激活就更甭提了，可以說敲除Glut10直接廢掉了CD8+T細胞的一身武功。 對敲除Glut10后CD8+T細胞進行的單細胞測序結果也符合預期，表達下調的主要是糖原生物合成和代謝以及免疫相關基因，同時，CD8+T細胞攝取的葡萄糖也明顯減少，有氧糖酵解速率顯著下降，這就解釋了CD8+T細胞全方位的功能下滑；但還有另外一種解釋，如果腫瘤微環(huán)境中本就不多的葡萄糖，是被耗糖大戶癌細胞給搶走利用了呢？ 共培養(yǎng)實驗否定了這種猜想，因為將敲除GLUT1（癌細胞主要的葡萄糖轉運蛋白）的癌細胞與敲除Glut10的CD8+T細胞共培養(yǎng)時，即便沒有癌細胞的競爭，敲除Glut10的CD8+T細胞也不會恢復如初，甚至外源性補充葡萄糖都不行，這說明導致CD8+T細胞功能下滑的不只是缺糖，腫瘤微環(huán)境中還有其它的免疫抑制作用機制。 在分析黑色素瘤腫瘤間質液（TIF）的代謝組學數(shù)據(jù)后，研究者們找到了問題的關鍵所在——TIF相比正常血漿富集了大量乳酸，僅敲除癌細胞的GLUT1并不會減緩乳酸的堆積（需敲除乳酸脫氫酶LDHA），越來越多的乳酸就會逐步抑制CD8+T細胞功能，且方式還是“簡單粗暴”地直接結合到GLUT10的胞內結構域（IR），使CD8+T細胞無法正常攝取葡萄糖。 明確了這個關鍵點，破局方法就有了。研究者們基于對GLUT10胞內結構域和乳酸結合部位（IR6）的分析，設計出了可競爭性結合GLUT10的模擬肽PG10.3，從而成功阻斷了乳酸對GLUT10功能的干擾，恢復了CD8+T細胞的戰(zhàn)斗力；所以在后續(xù)實驗中，模擬肽PG10.3與PD-1抑制劑或GLUT1抑制劑的協(xié)同增效作用，也就非常順理成章了。 總而言之，這次來自我國學者的研究可以總結為幫CD8+T細胞“加糖減酸”，遇到腫瘤微環(huán)境里的乳酸就不能好好代謝糖，只能說CD8+T細胞也確實是不容易，那就用模擬肽幫你們一把好啦，正常吃糖了就去好好干活，乖！ 參考文獻： [1]Madden M Z, Rathmell J C. The complex integration of T-cell metabolism and immunotherapy[J]. Cancer Discovery, 2021, 11(7): 1636-1643. [2]Liu Y, Wang F, Peng D, et al. Activation and antitumor immunity of CD8+ T cells are supported by the glucose transporter GLUT10 and disrupted by lactic acid[J]. Science Translational Medicine, 16(762): eadk7399. [3]Macintyre A N, Gerriets V A, Nichols A G, et al. The glucose transporter Glut1 is selectively essential for CD4 T cell activation and effector function[J]. Cell Metabolism, 2014, 20(1): 61-72.